ilyesbaghli
Traduction de l’article original aprés autorisation du Dr Ilyes Baghli (co auteur)
VOLUME 39, NUMÉRO 3
REÇU : 17 JUIN 2024 / RÉVISÉ : 23 AOÛT 2024
ACCEPTÉ : 11 SEPTEMBRE 2024 / PUBLIÉ : 19 SEPTEMBRE 2024
Cibler la connexion mitochondries-cellules souches dans le traitement du cancer : un protocole orthomoléculaire hybride
ARTICLE ÉDUCATIF
Ilyes Baghli, William Makis, Paul E. Marik, Michael J. Gonzalez, William B. Grant, Ron Hunninghake, Thomas E. Levy, Homer Lim, Richard Z. Cheng, Igor Bondarenko, Paul Bousquet, Roberto Ortiz, Mignonne Mary, Dominic P. D’Agostino, Pierrick Martinez
Correspondance : pierrick.martinez@protonmail.com
Citation : Baghli I, et al. (2024) Targeting the Mitochondrial-Stem Cell Connection in Cancer Treatment: A Hybrid Orthomolecular Protocol. J Orthomol Med. 39.3
© 2024 International Society for Orthomolecular Medicine ISSN 0317-0209
RÉSUMÉ
La théorie de la connexion mitochondries-cellules souches (MSCC) suggère que le cancer trouve son origine dans une insuffisance chronique de la phosphorylation oxydative (OxPhos) dans les cellules souches. Cette insuffisance de l’OxPhos conduit à la formation de cellules souches cancéreuses (CSCs) et à un métabolisme énergétique anormal, aboutissant finalement à la malignité. Ce concept intègre deux théories bien établies : la théorie des cellules souches cancéreuses et la théorie métabolique. En s’appuyant sur des données issues de la biologie moléculaire, de la pharmacologie et des études cliniques, ce manuscrit présente un protocole orthomoléculaire hybride ciblant la MSCC. Le protocole comprend 7 recommandations thérapeutiques, composées d’orthomolécules, de médicaments et de thérapies additionnelles. L’objectif de ce protocole orthomoléculaire hybride est d’obtenir des effets additifs et synergiques afin de renforcer l’OxPhos, d’inhiber les principaux carburants des cellules cancéreuses (glucose et glutamine), et de cibler les CSCs ainsi que les métastases. Ainsi, de nombreuses expériences suggèrent que le ciblage de la MSCC pourrait constituer une approche thérapeutique potentielle dans le traitement du cancer.
Mots-clés : métabolisme du cancer ; mitochondries ; phosphorylation oxydative ; cellules souches cancéreuses ; glucose ; glutamine ; orthomolécules ; médicaments repositionnés ; alimentation ; interventions sur le mode de vie.
INTRODUCTION
De nombreuses théories existent concernant l’origine du cancer, notamment la théorie métabolique (Seyfried & Chinopoulos, 2021), la théorie des mutations somatiques (SMT) (Hanahan & Weinberg, 2000), la théorie des cellules souches cancéreuses (Capp, 2019) et la théorie de l’organisation tissulaire (Soto & Sonnenschein, 2011). Dans une étude récemment publiée, un nouveau concept a été introduit : la connexion mitochondries-cellules souches (MSCC) (Martinez, et al., 2024). Ce concept combine la théorie des cellules souches cancéreuses et la théorie métabolique. La théorie MSCC suggère que le cancer apparaît à partir d’une phosphorylation oxydative (OxPhos) altérée dans une ou plusieurs cellules souches, pouvant conduire à la formation de cellules souches cancéreuses (CSCs) et, par conséquent, à la tumorigenèse. Cette connexion entre les CSCs et les mitochondries semble être cruciale à tous les stades du cancer (Martinez, et al., 2024). La MSCC s’aligne sur la théorie métabolique du cancer, mais se concentre spécifiquement sur le rôle crucial des CSCs à chaque stade de la maladie. Cependant, la MSCC diffère de la théorie des CSCs, qui présente généralement le cancer comme une maladie génétique. Ainsi, de nombreuses thérapies anticancéreuses standard reposent sur la SMT et ciblent généralement l’ADN des cellules cancéreuses (van den Boogaard, et al., 2022 ; Sia, et al., 2020). Ces thérapies ne restaurent pas l’OxPhos et l’altèrent même parfois (Averbeck & Rodriguez-Lafrasse, 2021 ; Gorini, et al., 2018). En outre, les thérapies standard ciblent uniquement la masse des cellules tumorales, mais ne peuvent pas cibler les CSCs (Lytle, et al., 2018), alors que ce sont les CSCs qui possèdent le potentiel tumorigène le plus élevé (Adams & Strasser, 2008) et qui sont impliquées dans les métastases. Ces informations pourraient expliquer en partie les résultats observés avec les nouvelles thérapies anticancéreuses. En effet, Ladanie et al. ont montré qu’au cours des quinze dernières années, les nouvelles thérapies ont conduit à une amélioration de la survie globale de 2,4 mois (Ladanie, et al., 2020), tandis que Del Paggio et al. ont rapporté une amélioration de 3,4 mois au cours des trente dernières années (Del Paggio, et al., 2021).
Ainsi, après avoir passé en revue la littérature portant sur diverses thérapies capables de cibler la MSCC, nous avons sélectionné, sur la base d’études in vitro et in vivo, plusieurs orthomolécules, médicaments et thérapies additionnelles ayant démontré une capacité à renforcer l’OxPhos, à réduire les carburants fermentescibles, et à cibler les CSCs ainsi que les métastases. De plus, lorsque la littérature scientifique le soutenait, nous avons inclus des études de cas de guérisons obtenues par monothérapie chez l’humain. À partir de cette combinaison, nous avons développé un protocole orthomoléculaire hybride, proposé comme nouvelle stratégie thérapeutique contre le cancer.
Points clés de la MSCC :
• Une altération de l’OxPhos pourrait initier la tumorigenèse dans une ou plusieurs cellules souches normales, conduisant à la formation de CSCs (Martinez, et al., 2024).
• Le degré de malignité pourrait être directement corrélé à une quantité significativement plus faible de mitochondries et à une capacité respiratoire totale plus faible dans les cellules tumorales (Elliott, et al., 2012 ; Pedersen, 1978 ; Seyfried, et al., 2020).
• Pour croître et survivre, les cellules cancéreuses ont besoin des principaux carburants que sont le glucose et la glutamine afin de compenser l’insuffisance de l’OxPhos. L’altération respiratoire induit la surexpression d’oncogènes et l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs, qui contribuent au métabolisme énergétique anormal dans le cancer. À ce jour, aucune preuve n’a démontré que la croissance de cellules tumorales, y compris les CSCs, se produise en cas de privation de carburants fermentescibles (glucose, pyruvate ou glutamine) (Lee, et al., 2024 ; Liao, et al., 2017 ; Holm, et al., 1995 ; Mathews, et al., 2014 ; Pastò, et al., 2014).
• Le microenvironnement tumoral (conséquence de l’altération mitochondriale) se caractérise par un pH bas (acide), l’hypoxie, l’entropie, la pression et la déformation, une température accrue, le stroma, une rotation altérée de l’eau cytoplasmique, ainsi qu’une bioélectricité ou un champ électromagnétique atténué (Martinez, et al., 2024).
• Les métastases demeurent la principale cause de mortalité par cancer. Selon la MSCC, elles surviennent en raison d’une hybridation par fusion entre les CSCs et les macrophages (Martinez, et al., 2024 ; Seyfried & Huysentruyt, 2013).
Ces principes sont applicables à tous les types de cancer.
Vitamine C
Les propriétés anticancéreuses de la vitamine C sont connues depuis plus de 50 ans (Mussa, et al., 2022). La vitamine C démontre des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses à la fois in vitro et in vivo (Fan, et al., 2023). In vitro, la vitamine C seule est plus efficace que la chimiothérapie (cisplatine) seule pour induire l’apoptose dans les cellules de cancer du côlon (Wang, et al., 2016). In vivo, la vitamine C seule réduit significativement le poids tumoral et le nombre de métastases dans le cancer du pancréas, alors que la chimiothérapie standard (gemcitabine) seule, couramment utilisée dans le cancer du pancréas, augmente le poids tumoral et le nombre de métastases (Polireddy, et al., 2017). In vivo, dans le carcinome hépatocellulaire, la vitamine C seule réduit les CSCs et le volume tumoral, tandis que le traitement conventionnel (cisplatine) seul réduit le volume tumoral (dans une moindre mesure que la vitamine C), mais augmente les CSCs (Lv, et al., 2018). La vitamine C peut infiltrer directement l’environnement intracellulaire tumoral, réduire le stress oxydatif, cibler les mitochondries des cellules cancéreuses et induire la mort des cellules cancéreuses, y compris des métastases (Roa, et al., 2020 ; Wan, et al., 2021). L’environnement intracellulaire alcalin des cellules cancéreuses, avec un pH compris entre 7,1 et 7,7, maximise leur prolifération (Cardone, et al., 2005 ; Gillies, et al., 2002). Par son pH acide, la vitamine C pourrait désactiver les adaptations environnementales, exerçant des effets anticancéreux en compromettant la croissance des cellules tumorales et en inhibant la progression tumorale (Persi, et al., 2018). Elle peut augmenter la production d’ATP en accroissant le flux d’électrons mitochondrial, restaurant ainsi la respiration cellulaire et la fonction apoptotique (Gonzalez, et al., 2010 ; Gonzalez, et al., 2023).
La vitamine C peut cibler et éradiquer les CSCs (Bonuccelli, et al., 2017 ; Lee, 2023 ; Satheesh, et al., 2020), et protéger contre l’hypoxie et l’inflammation (Luo, et al., 2022). Elle peut induire l’apoptose dans les cellules cancéreuses résistantes aux médicaments, et inhiber la prolifération incontrôlée des cellules cancéreuses ainsi que la dissémination métastatique (Butt, et al., 2020). La vitamine C peut également provoquer une polarisation des macrophages M2 en macrophages M1. Cela pourrait être particulièrement pertinent pour inhiber la dissémination métastatique, car les macrophages M2 sont impliqués dans les métastases (Ma, et al., 2022). Il a été démontré que de fortes doses pharmacologiques de vitamine C intraveineuse tuent les cellules cancéreuses, mais pas les cellules normales (Chen, et al., 2005 ; Chen, et al., 2008 ; Ngo, et al., 2019). Par exemple, de fortes doses de vitamine C intraveineuse peuvent induire la mort cellulaire apoptotique dans des lignées de cellules tumorales par un mécanisme pro-oxydant (Gonzalez, et al., 2010 ; Kc, et al., 2005 ; Mussa, et al., 2022).
Dans les cellules normales, la vitamine C pénètre dans les mitochondries sous sa forme oxydée via les récepteurs du glucose (Glut1) et protège les mitochondries des lésions oxydatives (Kc, et al., 2005). Ainsi, la vitamine C peut entrer directement en compétition avec le glucose pour l’entrée cellulaire via le récepteur du glucose.
La glycolyse et la glutaminolyse jouent un rôle majeur dans le métabolisme des cellules cancéreuses. La vitamine C a la capacité d’inhiber la glycolyse (Aguilera, et al., 2016 ; Park, et al., 2018 ; Yu, et al., 2023) et la synthèse du glutamate (Zeng, et al., 2022). Elle peut limiter spécifiquement la synthèse de glutamine en inhibant la glutamine synthétase (GS), entraînant une baisse du taux de glutathion et une augmentation des espèces réactives de l’oxygène (ROS), ce qui aboutit à la mort cellulaire (Long, et al., 2021). La GS joue un rôle clé dans les macrophages et donc dans les métastases. L’inhibition de la GS peut inverser le phénotype des macrophages M2 et favoriser la polarisation en macrophages M1. Elle réduira la glutamine intracellulaire et l’absorption de glutamine sera canalisée, ce qui éliminera les métastases (Wei, et al., 2020). Cela explique ainsi la dépendance à la glutamine observée dans les cancers avancés (Seyfried, et al., 2020) et confirme le rôle de la vitamine C dans les cancers métastatiques.
Les pionniers du traitement du cancer par vitamine C intraveineuse, Cameron et Pauling, ont observé une amélioration des durées de survie pour de nombreux cancers (poumon, estomac, côlon, sein, rein, rectum et vessie). Ils ont observé des temps de survie multipliés par 55 après 1 an chez des patients atteints d’un cancer terminal traités par injections intraveineuses d’ascorbate : 22 % dans le groupe traité et 0,4 % dans le groupe témoin chez des patients considérés comme incurables après traitement standard. Leur intervention consistait en une injection intraveineuse de 10 g/jour pendant environ 10 jours, puis par voie orale par la suite (Cameron & Pauling, 1978). La Mayo Clinic a tenté de reproduire ces résultats, mais la vitamine C intraveineuse a été remplacée par la vitamine C orale ; les résultats n’ont donc, sans surprise, pas été reproduits (Moertel, et al., 1985). Les concentrations plasmatiques, et donc les effets de la vitamine C, sont beaucoup plus faibles avec une supplémentation orale (Mikirova, 2017). Plusieurs études de cas ont été publiées par l’équipe de la Riordan Clinic et leurs collaborateurs, rapportant des cas de régression tumorale chez des patients ayant reçu de la vitamine C intraveineuse (Riordan, et al., 2000 ; Riordan, et al., 2004 ; Sebastian, et al., 2006). En outre, Li et ses collègues ont montré que, lorsqu’elles sont prises régulièrement, les vitamines antioxydantes (vitamines A, C et E) pourraient réduire la mortalité par cancer (Li, et al., 2012). Toutefois, l’action antioxydante de la vitamine C devrait principalement être utilisée en prévention du cancer (Deruelle & Baron, 2008), car les antioxydants peuvent parfois favoriser la croissance tumorale (Long, et al., 2021).
Vitamine D
La vitamine D a montré des effets anticancéreux in vitro et in vivo pour presque tous les types de cancer (Chakraborti, 2011 ; Seraphin, et al., 2023). Comme la vitamine C, elle cible les mitochondries en améliorant le métabolisme et en régulant la respiration mitochondriale (Matta Reddy, et al., 2022 ; Quigley, et al., 2022). La vitamine D peut également cibler les CSCs et les métastases (Marigoudar, et al., 2022 ; Wu, et al., 2019), et inhiber les voies de la glycolyse et de la glutaminolyse (Sheeley, et al., 2022 ; Zhou, et al., 2016). Il a été observé qu’une supplémentation quotidienne en vitamine D peut réduire la mortalité totale par cancer, mais cela n’a pas été observé avec de fortes doses administrées en bolus de manière peu fréquente (Keum, et al., 2022). Les patients atteints de cancer présentent souvent une carence en vitamine D et peuvent bénéficier d’un traitement efficace avec un risque minimal (Hohaus, et al., 2018), y compris par voie intraveineuse (Dressler, et al., 1995 ; Fakih, et al., 2007 ; Trump, 2018). Un rapport de cas détaille un patient âgé atteint d’un cancer du pancréas avancé qui ne pouvait recevoir ni chimiothérapie, ni radiothérapie, ni chirurgie. À la place, le patient a reçu une dose quotidienne de 50 000 UI de vitamine D3 pendant 9 mois et a connu une période de progression sans maladie prolongée de manière inattendue, dépassant largement ce qui aurait été attendu avec une chimiothérapie conventionnelle (Cannon, et al., 2016).
Chandler et al. ont montré un effet préventif de la supplémentation en vitamine D chez les patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) normal, démontrant une réduction de 37 % de l’incidence du cancer métastatique (24 cancers dans le groupe vitamine D et 39 cancers dans le groupe placebo), conduisant à une réduction de la mortalité par cancer de 42 % (38 personnes dans le groupe vitamine D et 68 personnes dans le groupe placebo). La dose utilisée était de 2000 UI/jour, soit l’apport quotidien recommandé pour une personne en bonne santé (Chandler, et al., 2020). Un essai contrôlé randomisé récent portant sur la supplémentation en vitamine D (2000 UI/j de vitamine D3 contre placebo) a constaté que les patients atteints de cancers gastro-intestinaux immunoréactifs à p53 présentaient une réduction significative des rechutes ou décès associés à la supplémentation en vitamine D sur près de six ans de suivi (Kanno, et al., 2023). Des méta-analyses d’études observationnelles portant sur au moins 12 types différents de cancer ont rapporté des corrélations inverses entre la 25-hydroxyvitamine D sérique [25(OH)D] et l’incidence du cancer (Muñoz & Grant, 2022).
Zinc
La supplémentation en zinc a été recommandée comme possible traitement adjuvant du cancer (Costello & Franklin, 2017 ; Hoppe, et al., 2021). Le zinc protège spécifiquement les mitochondries des dommages causés par les espèces réactives de l’oxygène générées comme sous-produits de la respiration mitochondriale (Zhang, et al., 2018). Il a été montré que la supplémentation en zinc induit le transport mitochondrial du pyruvate, la phosphorylation oxydative et la production d’ATP, aussi bien dans des conditions normales que dans un stress oxydatif induit par des toxiques in vitro (Yang, et al., 2017). Dans les cellules de cancer ovarien humain, le zinc induit la dégradation des mitochondries et restaure l’apoptose, en particulier lorsqu’il est introduit avec des ionophores du zinc (Chen, et al., 2020). Le zinc peut supprimer les propriétés de type cellule souche cancéreuse des cellules de cancers oral et mammaire in vitro (Chu, et al., 2023 ; Xu, et al., 2022), réduire l’expression des marqueurs de souche des cellules cancéreuses et augmenter la sensibilité à la chimiothérapie dans les cellules de cancer colorectal (Ye, et al., 2022). Un excès de zinc peut bloquer de manière irréversible la production d’énergie des cellules cancéreuses, provoquer une perte de NAD+ et inhiber la glycolyse cellulaire (Wu, et al., 2022).
Il existe au total 151 publications confirmant le lien entre la carence en zinc et la malignité (Sugimoto, et al., 2024). La carence en zinc est impliquée dans de nombreux cancers, notamment ceux de l’œsophage, du foie, du poumon, du sein, du côlon et d’autres (Lu, et al., 2006 ; Tamai, et al., 2020 ; Wang, Y., et al., 2019 ; Wu, et al., 2015). Le zinc présente une toxicité envers les cellules cancéreuses sans montrer d’effets secondaires envers les cellules saines, et sa carence est corrélée négativement aux taux de survie (Gelbard, 2022 ; Sugimoto, et al., 2024). À l’instar de la vitamine C, le zinc pourrait avoir un effet pro-oxydant spécifique sur les cellules cancéreuses (Aljohar, et al., 2022).
MÉDICAMENTS POTENTIELS POUR CIBLER LA MSCC
Plusieurs agents pharmaceutiques peuvent principalement cibler des voies génétiques associées aux CSCs, notamment le vismodégib, le glasdégib, le MK-0752, l’OMP-54F28 et le sélinexor (Zhou, et al., 2021). D’autres agents pharmaceutiques ont été proposés pour cibler les mitochondries, tels que la metformine pour l’OxPhos (Ward, et al., 2017 ; Zheng, et al., 2023), la doxycycline, la tigécycline et la bédaquiline pour la biogenèse mitochondriale ; le médicament Mdivi-1 dans la dynamique mitochondriale ; ainsi que le 188Re-liposome et l’inhibiteur liensinine pour bloquer la mitophagie (Jagust, et al., 2019 ; Praharaj, et al., 2022). La plupart du temps, ces agents ne restaurent pas l’homéostasie mitochondriale (Liu, Y., et al., 2023), car leurs actions spécifiques altèrent ou ne restaurent que partiellement la dysfonction. L’altération de la fonction mitochondriale par des agents pharmaceutiques doit être considérée avec prudence, car elle peut être très dangereuse pour les cellules saines (Vuda & Kamath, 2016).
Ivermectine
Antiparasitaire dérivé d’une bactérie appelée Streptomyces avermitilis, l’ivermectine possède des propriétés anticancéreuses et induit l’autophagie et l’apoptose des cellules cancéreuses (Liu, et al., 2020). L’ivermectine a montré un impact significatif sur diverses lignées de cellules cancéreuses (Juarez, et al., 2020), induisant l’apoptose dans les cellules cancéreuses in vivo (Sharmeen, et al., 2010) et réduisant significativement le volume tumoral par rapport à un contrôle (Juarez, et al., 2020). Elle induit l’apoptose dans les cellules cancéreuses par médiation mitochondriale (Juarez, et al., 2018 ; Tang, et al., 2021). L’ivermectine peut cibler et réguler les isoformes musculaires de la pyruvate kinase à la dernière étape de la glycolyse (Li, et al., 2020). Elle peut inhiber la glycolyse en induisant l’autophagie (Feng, et al., 2022), et avoir un effet pro-oxydant sélectif sur les cellules cancéreuses (Wang, et al., 2018). Elle peut également cibler les CSCs et les métastases (Dominguez-Gomez, et al., 2018 ; Jiang, et al., 2022), ainsi que les macrophages (Zhang, et al., 2022). In vitro, l’ivermectine est plus efficace pour inhiber les CSCs dans les cellules de cancer du sein que la chimiothérapie (paclitaxel) (Dominguez-Gomez, et al., 2018). In vivo, l’ivermectine seule est plus efficace que la chimiothérapie standard (gemcitabine) seule pour réduire le poids et le volume tumoraux dans le cancer du pancréas (Lee, et al., 2022). L’ivermectine est un médicament très sûr. Chez des volontaires sains, la dose unique a été augmentée jusqu’à 2 mg/kg, sans observation d’effets indésirables graves (Guzzo, et al., 2002). Dans une autre étude, des patients atteints de cancer ayant pris de l’ivermectine à cinq fois la dose standard (jusqu’à 1 mg/kg) quotidiennement pendant jusqu’à 180 jours consécutifs n’ont présenté aucun effet indésirable grave (de Castro, et al., 2020). Dans des cas traités avec succès par une combinaison totale ou partielle d’ivermectine, de dichloroacétate et d’oméprazole (plus tamoxifène), l’ivermectine a inhibé la croissance tumorale par dysfonction mitochondriale et a conduit à l’apoptose (Ishiguro, et al., 2022).
Benzimidazoles
Une autre famille de médicaments appelée benzimidazoles possède des capacités anticancéreuses prometteuses, notamment le fenbendazole et le mébendazole. Le mébendazole et le fenbendazole sont très similaires sur le plan structural et généralement tout aussi efficaces dans le cancer (Bai, et al., 2011 ; Florio, et al., 2019 ; Schmit, 2013), à la fois dans des modèles in vitro et in vivo (Song, et al., 2022). Toutefois, seul le mébendazole est approuvé par la FDA pour une utilisation chez l’humain (Impax, 2016). Les benzimidazoles exercent des effets anticancéreux par la polymérisation des microtubules, l’induction de l’apoptose, l’arrêt du cycle cellulaire (G2/M), l’anti-angiogenèse, le blocage du glucose (Son, et al., 2020) et des voies de la glutamine (Mukherjee, et al., 2023). L’apoptose est induite par des lésions mitochondriales et médiée par l’expression de p53 (Mukhopadhyay, et al., 2002 ; Park, et al., 2022). Les benzimidazoles ciblent également les CSCs et les métastases (Son, et al., 2020 ; Song, et al., 2022), et donc les cellules cancéreuses chimiorésistantes (cisplatine) (Huang, et al., 2021). Le mébendazole était plus puissant contre des lignées cellulaires de cancer gastrique que d’autres médicaments chimiothérapeutiques bien connus (5-fluorouracile, oxaliplatine, gemcitabine, irinotécan, paclitaxel, cisplatine, étoposide et doxorubicine) in vitro (Pinto, et al., 2015). Le mébendazole conduit par ailleurs à une survie significativement prolongée par rapport à la chimiothérapie standard (témozolomide) pour le glioblastome multiforme in vivo (Bai, et al., 2011).
Le mébendazole est établi comme un médicament sûr. Chez des patients pédiatriques atteints d’hydatidose, un traitement à long terme par mébendazole (50 mg/kg par jour pendant 9 à 18 mois) s’est révélé sans effets secondaires significatifs (Göçmen, et al., 1993). Des patients recevant 1500 mg/jour de mébendazole pour des gliomes ont également été notés comme ne présentant pas de toxicité liée au médicament (Chai, et al., 2021). Des patients atteints de cancers gastro-intestinaux réfractaires au traitement participant à une étude de phase 2 utilisant des doses individualisées de mébendazole, jusqu’à 4 g/jour, n’ont présenté aucun effet indésirable grave (Mansoori, et al., 2021). Un cas de rémission quasi complète a été rapporté chez un patient atteint d’un cancer du côlon métastatique après prise de mébendazole, à la suite d’un échec d’agents chimiothérapeutiques comprenant capécitabine, oxaliplatine, bévacizumab, capécitabine et irinotécan (Nygren & Larsson, 2014). Dans un autre rapport de cas, un homme de 48 ans atteint d’un carcinome corticosurrénalien présentait une progression de la maladie malgré toutes les thérapies systémiques. Du mébendazole 100 mg deux fois par jour lui a été prescrit en monothérapie. Ses métastases ont d’abord régressé puis sont restées stables. Pendant qu’il recevait le mébendazole comme seul traitement pendant 19 mois, sa maladie est demeurée stable. Il n’a présenté aucun effet indésirable cliniquement significatif, et sa qualité de vie était satisfaisante (Dobrosotskaya, et al., 2011). Des résultats similaires ont été observés avec le fenbendazole : trois patients atteints d’un cancer de stade IV (tumeurs malignes génito-urinaires) ont été traités à la dose de 1000 mg trois fois par semaine pendant plusieurs mois et ont connu une rémission complète de la maladie (Chiang, et al., 2021). Deux des trois patients avaient présenté une progression de la maladie métastatique malgré plusieurs lignes de traitement avant de commencer le fenbendazole.
DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine)
Le DON est un antagoniste spécifique de la glutamine, plus puissant que les benzimidazoles. Le DON possède une activité antitumorale puissante in vitro et in vivo (Olsen, et al., 2015). Il cible spécifiquement la glutamine et affecte également l’absorption du glucose (Leone, et al., 2019). Le DON peut induire spécifiquement l’apoptose dans les CSCs (Jariyal, et al., 2021) et cibler les métastases (Shelton, et al., 2010). De faibles doses quotidiennes de DON sont dépourvues de toxicité (Lemberg, et al., 2018).
Jeûne
Le jeûne induit une amélioration de l’activité mitochondriale par l’augmentation de l’OxPhos, de l’autophagie, et par l’inhibition de la glycolyse et de la glutaminolyse (Bianchi, et al., 2015 ; Nencioni, et al., 2018 ; Tiwari, et al., 2022). Le jeûne peut entraîner la régénération des cellules souches « normales » (Mihaylova, et al., 2018), mais il peut également altérer les CSCs par l’autophagie (Nazio, et al., 2019). L’inhibition ou la privation de glucose conduit à la mort des CSCs (De Francesco, et al., 2018). In vivo, le jeûne a des effets anticancéreux et renforce l’activité des médicaments avec lesquels il est combiné (Nencioni, et al., 2018). En tenant compte des mécanismes moléculaires de la croissance du cancer, des chercheurs ont affirmé que « … prescrire le jeûne comme médicament anticancéreux pourrait ne pas être très éloigné si de grands essais cliniques randomisés consolident sa sécurité et son efficacité » (Deligiorgi, et al., 2020).
Régime cétogène et thérapie métabolique par les cétones (KMT)
La cétose thérapeutique administrée sous forme de régime cétogène ou de thérapie métabolique par les cétones (KMT) inhibe la croissance des cellules souches cancéreuses, restaure l’apoptose (Ji, et al., 2020) et augmente la respiration cellulaire (Greco, et al., 2016). Le régime cétogène présente des effets antitumoraux à la fois in vitro et in vivo, principalement en inhibant la voie de la glycolyse dans divers types de cancer (Weber, et al., 2018 ; Weber, et al., 2020), et son efficacité a été démontrée chez l’humain atteint de glioblastome multiforme (Elsakka, et al., 2018 ; Zuccoli, et al., 2010). Les bénéfices thérapeutiques maximaux du DON et du mébendazole n’ont été obtenus que lorsque les médicaments étaient administrés avec un régime cétogène (Mukherjee, et al., 2019 ; Mukherjee, et al., 2023). De plus, l’association entre un régime cétogène et le DON réduit la toxicité du DON (Mukherjee, et al., 2019). Un régime cétogène ou le jeûne pourrait inhiber les carburants nécessaires aux cellules cancéreuses (glucose et glutamine), tout en augmentant l’activité de l’OxPhos (Bianchi, et al., 2015). Une étude de cas a rapporté la survie d’un patient atteint de glioblastome de grade IV vivant plus de 6 ans après le diagnostic, traité par réduction chirurgicale et régime cétogène sous cétose thérapeutique sans chimioradiothérapie (Seyfried, Shivane, et al., 2021). Foster a analysé 200 cas de régression spontanée du cancer et a montré que 87 % avaient effectué un changement majeur de régime alimentaire, principalement de nature végétarienne, que 55 % avaient utilisé une forme de détoxification et que 65 % avaient utilisé des compléments nutritionnels (Foster, 1988). L’objectif du régime cétogène et de la thérapie métabolique par les cétones est de restreindre simultanément les voies de la glycolyse et de la glutaminolyse, tout en faisant passer l’organisme dans un état de cétose afin de cibler les cellules cancéreuses, à la fois les CSCs et les cellules souches non cancéreuses. En plus de la cétose métabolique, des études sur la supplémentation en cétones ont démontré que les cétones améliorent indépendamment la fonction mitochondriale (Woolf, et al., 2016 ; Seyfried, et al., 2017) et suppriment la croissance tumorale en ciblant les métastases et la plupart des caractéristiques du cancer (Poff, et al., 2014 ; Poff, et al., 2019).
Thérapie Press-Pulse
La thérapie Press-Pulse propose une thérapie à deux axes. L’axe « Press », qui consiste à suivre un régime cétogène associé à la gestion du stress. Et un axe « Pulse », qui combine l’inhibition de la glycolyse par le 2-désoxyglucose (2-DG), l’inhibition de la glutaminolyse par le DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine), et l’oxygénothérapie hyperbare (HBOT) afin d’inverser l’hypoxie et d’induire un stress oxydatif spécifique au cancer (Seyfried, et al., 2017). La théorie métabolique sous-jacente à la thérapie Press-Pulse est la plus proche de la théorie MSCC proposée.
Activité physique
Le diabète et l’obésité sont des facteurs de risque de nombreux cancers (Grant, 2024), probablement par l’altération de l’OxPhos (Lewis, et al., 2019), la promotion des CSCs (Hillers-Ziemer, et al., 2020) et l’augmentation de l’effet Warburg (Zhang & Le, 2021). Ainsi, l’activité physique pourrait conférer un rôle protecteur. Les exercices d’endurance augmentent le volume des mitochondries, ce qui améliore la respiration mitochondriale (Baldwin, et al., 1972 ; Jacobs & Lundby, 2013) et ses effets protecteurs sur les cellules saines (Kolodziej & O’Halloran, 2021). L’exercice diminue également l’activité glycolytique (Gibb, et al., 2017). La production d’ATP et la respiration mitochondriale sont les plus élevées lors d’un entraînement régulier de faible à moyenne intensité (Flockhart, et al., 2021). L’activité physique soutient la régénération tissulaire, en partie avec les cellules souches (Liu, C., et al., 2023). Concernant spécifiquement les cellules cancéreuses, l’activité physique inhibe leur prolifération et induit l’apoptose (Wang & Zhou, 2021).
Oxygénothérapie hyperbare (HBOT)
L’hypoxie est une caractéristique critique des tumeurs malignes et implique une survie cellulaire accrue, l’angiogenèse, le métabolisme par glycolyse et glutaminolyse, et les métastases. Des éléments indiquent que l’oxygène est un médicament, dépendant de la dose (Poff, et al., 2016), et que l’HBOT a des effets inhibiteurs sur les tumeurs, en particulier lorsqu’elle est combinée à la KMT (Seyfried, et al., 2014). L’HBOT présente une activité antitumorale puissante à la fois in vitro et in vivo, qu’elle soit utilisée seule ou en combinaison (Moen & Stuhr, 2012). Les cellules tumorales peuvent s’adapter à des microenvironnements ischémiques et pauvres en nutriments par trois adaptations principales : le switch angiogénique, la dérégulation de l’apoptose et le changement métabolique (Daruwalla & Christophi, 2006). L’HBOT peut cibler les CSCs et les métastases (Liu, et al., 2021 ; Xiong, et al., 2023) et augmenter l’OxPhos (Hadanny, et al., 2022). La KMT est synergique avec l’HBOT et produit un puissant effet synergique dans la suppression de la croissance tumorale et de la dissémination métastatique dans des modèles précliniques de cancer métastatique et dans des rapports de cas humains (Elsakka, et al., 2018 ; Poff, et al., 2015 ; Poff, et al., 2019).
PROTOCOLE ORTHOMOLÉCULAIRE HYBRIDE PROPOSÉ
Sur la base de notre revue de la littérature scientifique, le protocole suivant, combinant orthomolécules, médicaments et thérapies additionnelles pour cibler la MSCC dans le traitement du cancer, est proposé :
1. Vitamine C intraveineuse
Cancers de grade intermédiaire et élevé :
Dose de 1,5 g/kg/jour, 2 à 3 fois par semaine (Fan, et al., 2023). Cette dose est établie comme non toxique pour les patients atteints de cancer (Wang, F., et al., 2019).
2. Vitamine D orale
Tous grades de cancer :
Dose de 50 000 UI/jour pour les patients présentant un taux sanguin ≤ 30 ng/mL ; 25 000 UI/jour pour des taux entre 30 et 60 ng/mL ; et 5000 UI/jour pour des taux entre 60 et 80 ng/mL. Ces doses sont établies comme non toxiques (Cannon, et al., 2016 ; Ghanaati, et al., 2020 ; McCullough, et al., 2019).
Il est nécessaire d’atteindre un taux sanguin de vitamine D de 80 ng/mL [25-hydroxyvitamine D (25(OH)D)] (Kennel, et al., 2010 ; Mohr, et al., 2014 ; Mohr, et al., 2015). Ce taux est non toxique (Holick, et al., 2011). Une fois ce taux atteint, il doit être maintenu avec une dose quotidienne réduite d’environ 2000 UI/jour (Ekwaru, et al., 2014). La concentration sanguine de vitamine D doit être mesurée toutes les deux semaines pour les fortes doses et mensuellement pour les doses plus faibles.
3. Zinc
Tous grades de cancer :
Dose de 1 mg/kg/jour établie comme non toxique pour les patients atteints de cancer (Hoppe, et al., 2021 ; Lin, et al., 2006).
La plage de référence pour la concentration sérique en zinc est de 80 à 120 μg/dL (Mashhadi, et al., 2016 ; Yokokawa, et al., 2020). Une fois ce taux atteint, il doit être maintenu avec une dose quotidienne réduite de 5 mg/jour (Li, et al., 2022). La concentration sanguine de zinc doit être mesurée mensuellement.
4. Ivermectine
Cancers de bas grade : dose de 0,5 mg/kg, 3 fois par semaine (Guzzo, et al., 2002).
Cancers de grade intermédiaire : dose de 1 mg/kg, 3 fois par semaine (Guzzo, et al., 2002).
Cancers de haut grade : dose de 1 mg/kg/jour (de Castro, et al., 2020) à 2 mg/kg/jour (Guzzo, et al., 2002).
Toutes ces doses ont été établies comme tolérables chez l’humain (Guzzo, et al., 2002).
5. Benzimidazoles et DON
Cancers de bas grade : mébendazole, dose de 200 mg/jour (Dobrosotskaya, et al., 2011).
Cancers de grade intermédiaire : mébendazole, dose de 400 mg/jour (Chai, et al., 2021).
Cancers de haut grade : mébendazole, dose de 1500 mg/jour (Son, et al., 2020) ou fenbendazole 1000 mg 3 fois par semaine (Chiang, et al., 2021).
Toutes ces doses ont été établies comme tolérables chez l’humain (Chai, et al., 2021 ; Chiang, et al., 2021 ; Son, et al., 2020). Les benzimidazoles peuvent être remplacés ou combinés avec le DON, administré sans toxicité ; par voie intraveineuse ou intramusculaire : 0,2 à 0,6 mg/kg une fois par jour ; ou par voie orale : 0,2 à 1,1 mg/kg une fois par jour (Lemberg, et al., 2018 ; Rais, et al., 2022). Les benzimidazoles sont beaucoup plus faciles à obtenir que le DON. Toutefois, pour les cancers métastatiques, qui dépendent fortement de la glutamine (Seyfried, et al., 2020), une combinaison de DON et de benzimidazoles devrait être envisagée (Mukherjee, et al., 2023).
6. Interventions diététiques
Tous grades de cancer :
Régime cétogène (régime pauvre en glucides et riche en lipides, 900 à 1500 kcal/jour) (Weber, et al., 2020).
La thérapie métabolique par les cétones consiste approximativement en 60 à 80 % de lipides, 15 à 25 % de protéines et 5 à 10 % de glucides fibreux. Une hydratation adéquate et des repas cétogènes composés d’aliments entiers à ingrédient unique sont nécessaires pour atteindre un score d’indice glucose-cétone (GKI) de 2,0 ou inférieur (Meidenbauer, et al., 2015 ; Seyfried, Shivane, et al., 2021). Le GKI doit être mesuré 2 à 3 heures après le repas, deux fois par jour si possible (Meidenbauer, et al., 2015 ; Seyfried, Shivane, et al., 2021).
Cancers de grade intermédiaire et élevé :
Le régime cétogène doit être associé à un jeûne hydrique pendant 3 à 7 jours consécutifs dans les cancers avancés (Phillips, et al., 2022 ; Arora, et al., 2023). Le jeûne hydrique doit être répété plusieurs fois (environ toutes les 3 à 4 semaines) tout au long du traitement (Nencioni, et al., 2018), mais le jeûne doit être entrepris avec prudence chez les personnes utilisant certains médicaments et chez celles ayant un IMC < 20, afin d’éviter une perte de masse maigre. Pour les patients ne pouvant pas jeûner, le régime imitant le jeûne (300 à 1100 kcal/jour de bouillons, soupes, jus, barres aux noix et tisanes) peut être utilisé (Nencioni, et al., 2018).
7. Thérapeutiques additionnelles
Tous grades de cancer :
Activité physique modérée, 3 fois par semaine. Augmentation de la fréquence cardiaque et respiratoire pendant une période de 45 à 75 minutes (Bull, et al., 2020), avec des activités telles que le vélo, la course, la natation, etc.
Cancers de grade intermédiaire et élevé, ou personnes incapables de pratiquer une activité physique :
Oxygénothérapie hyperbare, 1,5 à 2,5 ATA pendant 45 à 60 minutes, 2 à 3 fois par semaine (Gonzalez, et al., 2018 ; Poff, et al., 2015).
Le protocole doit être suivi pendant une durée moyenne de 12 semaines, quel que soit le type de cancer. L’analyse des interactions entre chacune des molécules n’a révélé aucune contre-indication à l’association de ces substances (ANSM, 2023 ; CRAT, 2024 ; Lemberg, et al., 2018 ; Vidal, 2024). La posologie et la durée du traitement peuvent être ajustées par le médecin en fonction du patient, de sa capacité à obtenir les différentes molécules et des résultats du traitement. Une adaptation du protocole incluant des molécules additionnelles destinées à restaurer la santé pourrait être envisagée par le médecin. Celles-ci peuvent inclure, par exemple : vitamine K2 (Xv, et al., 2018), vitamine E (Abraham, et al., 2019), coenzyme Q10 (Liaghat, et al., 2024), bleu de méthylène (da Veiga Moreira, et al., 2024), niacinamide (Yousef, et al., 2022), riboflavine (Suwannasom, et al., 2020), artémisinine + acide 5-aminolévulinique (pour provoquer une accumulation de porphyrines) (Adapa, et al., 2024), mélatonine (Mocayar, et al., 2020), NADH (Medjdoub, et al., 2016) et magnésium (Ashique, et al., 2023). Toutefois, les dosages antioxydants doivent être évités.
L’effet additif et synergique de cette combinaison d’orthomolécules, de médicaments et de thérapies additionnelles cible la MSCC en augmentant l’activité OxPhos dans les mitochondries saines, offrant une action protectrice pour ces cellules. Toutefois, dans les cellules cancéreuses, qu’il s’agisse des CSCs ou des non-CSCs, l’effet pro-oxydant de la combinaison induit l’apoptose. De plus, ce protocole cible spécifiquement les carburants fermentescibles, les CSCs et les macrophages, et donc les métastases. En bref, il cible les points clés de la MSCC. Par conséquent, des études comparatives doivent être menées à la fois chez l’animal et chez l’humain afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité de ce protocole hybride par rapport aux thérapies standard.
CONCLUSION
La connexion mitochondries-cellules souches pourrait constituer un élément clé de l’approche thérapeutique du cancer. À la lumière des connaissances actuelles, nous avons sélectionné et proposons l’utilisation d’orthomolécules, de médicaments et d’autres thérapies spécifiques pour leur potentiel à raviver l’activité OxPhos cellulaire, et à cibler les CSCs, la glycolyse et la glutaminolyse. Ces interventions visent également à agir sur les métastases créées par l’hybridation par fusion entre les cellules souches cancéreuses et les macrophages. De nombreuses expériences menées sur des cellules, chez l’animal et chez l’humain soutiennent le rôle du ciblage de la MSCC dans la prévention et le traitement du cancer.
CONFLITS D’INTÉRÊTS
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.
REMERCIEMENTS
Ce manuscrit est dédié à la mémoire de notre collègue et ami, le Dr Michael J. Gonzalez. Il a laissé une empreinte durable dans la médecine orthomoléculaire, et nous nous efforcerons de lui rendre hommage par la publication de ce qui constituera l’une de ses dernières contributions.
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